Refrain bercerita tentang perjalanan Niki (Maudy Ayunda) dan Nata (Afgansyah Reza) dalam menemukan cinta mereka. Setelah bertahun-tahun bersahabat, ada warna yang berbeda saat Niki dan Nata menginjak bangku SMA. Ada sosok Annalise (Chelsea Elizabeth Islan), siswi baru yang ternyata Ibunya seorang model terkenal. Ada Oliver (Maxime Bouttier), kapten basket tampan yang memikat Niki. Dan, ada Helena (Stevani Nepa), kapten cheerleaders yang tidak pernah mau kalah. Nata ternyata menyayangi Niki lebih dari sahabat. Sayangnya, Nata tidak berani mengungkapkan perasaannya, Nata hanya berani menuliskan isi hatinya lewat surat yang disimpan di sebuah amplop biru. Perasaan Nata tidak tersampaikan, sampai akhirnya Niki membaca surat itu ketika Nata sudah berangkat ke Austria untuk kuliah musik.